这一发现完美地解释了“长短链之谜”：

🔹短链ILDs（如ILD-6）倾向于以单体形式作用，其高效率源于构象熵驱动下的极快结合速度。

🔹长链ILDs（如ILD-12）更容易形成聚集体，其高活性则源于构型熵驱动下的高效结合与更深的插入深度。

图 1. 离子液体对膜的攻击。上：离子液体和膜脂质的分子结构；下：离子液体与膜相互作用的两步机制：（1）初始膜结合，随后（2）插入，同时离子液体单体（分子内）发生构象变化，离子液体聚集体（分子间）发生构型变化。

二、从机理到设计：未来抗菌剂的理性设计新策略

这一新的机理认知，不仅解决了基础科学问题，更直接转化为可行的抗菌剂设计策略。

1. 精准调控链长与浓度： 设计者不再需要盲目寻找“最优链长”，而是可以根据预设的应用场景（如药物浓度），通过调控链长来精确控制ILDs是以高效结合的单体形式存在，还是以强力破坏的聚集体形式存在，实现“按需设计”。

2. 引入结构“骨架”进行预组织： 既然聚集体的构型熵至关重要，那么可以通过引入结构调控剂（如本研究中验证的C60富勒烯）作为“骨架”，在溶液中就将ILDs“预组织”成高效的攻击构型。这能大大提升其膜结合效率，实现“1+1>2”的效果。

3. 发展智能响应材料： 未来的ILDs可以被设计成“智能”分子。例如，在其链上引入光敏或pH敏感基团，使其在正常体液中保持温和的单体状态，一旦到达酸性的感染病灶或经光照激活，便迅速转变为高活性的聚集体状态，从而实现对病灶的精准、高效打击。

图 2. 单体ILD（ILD-6 和 ILD-12）在膜攻击过程中的构象变化。（a）描绘ILD-膜分离距离（∆D）和回转半径（Rg）的示意图。（b，c）ILD-膜相互作用过程中∆D 和 Rg 的时间演变。（d，e）通过主成分分析（PCA）确定的ILD 分子在膜结合和插入步骤中的优选构象，突出显示了ILD 分子的第一主成分和 20 个代表性分子构象。（f，g）通过马尔可夫态模型（MSM）和平均首次通过时间（MFPT）分析的ILD 分子的优选构象及其之间的转换。棕色珠子代表上层膜脂质头部基团。紫色和绿色框分别表示膜结合和插入步骤。

图 3. 聚集态 ILD（ILD-6 和 ILD-12）在膜攻击过程中的构象变化。（a）展示聚集态与膜之间的分离距离（∆D）以及聚集态的均方根半径（Rg'）的示意图。（b，c）ILD 与膜相互作用过程中 ∆D 和 Rg' 的时间演变。（d，e）通过主成分分析（PCA）确定的膜结合和插入步骤中聚集态内单个 ILD 分子的优选构象，重点关注第一主成分和 20 种代表性分子构象。（f，g）通过马尔可夫态模型（MSM）和平均首次通过时间（MFPT）分析的 ILD 聚集态的优选构象及其之间的转换。棕色珠子代表上层膜中的脂质头部基团。紫色和绿色框分别表示膜结合和插入步骤。

图 4. ILD与膜相互作用中的熵焓竞争。（a）熵（-TΔS）和焓（ΔH）对自由能（ΔG）的贡献竞争示意图。（b、c）单体ILD与膜相互作用时，ΔG、ΔS（包括构象熵∆Sconform和构型熵∆Sconfig）和ΔH随ΔD的变化情况。注意单体的∆Sconfig = 0。（d、e）相应聚集态ILD与膜相互作用的热力学变化。圆圈表示ΔG的最小值；（e）中的插图显示了ILD-12 聚集体初始膜结合曲线的放大视图。背景颜色方案表示主导机制：红色（熵驱动）和蓝色（焓驱动）。

三、总结与展望